“未來藥物研發(fā)進(jìn)程有望加快，
但替代方法的安全性與有效性仍需長期評估?！?/p>
在藥物研發(fā)中沿用近百年的動物實(shí)驗(yàn)，迎來了重要轉(zhuǎn)折點(diǎn)。
當(dāng)?shù)貢r(shí)間4月10日，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）在官網(wǎng)發(fā)布公告，在單克隆抗體藥物及其他藥物的研發(fā)中，將逐步以更高效、更貼近人體反應(yīng)的“新興替代方法”（以下簡稱“替代方法”）取代動物實(shí)驗(yàn)，這一政策在臨床試驗(yàn)新藥申請中即刻生效。
關(guān)于動物實(shí)驗(yàn)的爭議已持續(xù)多年。一方面，動物實(shí)驗(yàn)成本高昂，而且在倫理和有效性上受到質(zhì)疑；另一方面，現(xiàn)有替代方法在效果和安全性上仍不夠成熟。FDA指出，科學(xué)進(jìn)展和政策推動共同促成了當(dāng)下的“有利時(shí)機(jī)”。
多位受訪專家認(rèn)為，此次政策發(fā)布標(biāo)志著美國有關(guān)動物實(shí)驗(yàn)的長期爭議走到了臨界點(diǎn)，動物實(shí)驗(yàn)被替代的趨勢愈加明顯。美國約翰斯·霍普金斯大學(xué)動物實(shí)驗(yàn)替代中心主任、循證毒理學(xué)首席教授托馬斯·哈通對《中國新聞周刊》介紹，這一舉措表明FDA對替代方法的預(yù)測能力充滿信心，未來藥物研發(fā)進(jìn)程有望加快，但替代方法的安全性與有效性仍需長期評估。
實(shí)驗(yàn)室里的白鼠。圖/圖蟲創(chuàng)意
“動物實(shí)驗(yàn)的價(jià)值被高估了”
19世紀(jì)80年代，德國生理學(xué)家埃米爾·貝林通過豚鼠實(shí)驗(yàn)，開發(fā)出白喉免疫療法，并因此獲得1901年首屆諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。此后，動物實(shí)驗(yàn)開始系統(tǒng)化地應(yīng)用于藥物研發(fā)，成為評估新藥安全性與有效性、連接分子研究與臨床試驗(yàn)的重要環(huán)節(jié)。1938年，美國國會通過《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案》，要求所有藥物上市前提供包括動物實(shí)驗(yàn)在內(nèi)的安全性證據(jù)。
香港中文大學(xué)（深圳）智能生物芯片與生物電子實(shí)驗(yàn)中心主任、加拿大工程院院士李晨鐘向《中國新聞周刊》介紹，在美國，推動取代動物實(shí)驗(yàn)進(jìn)程的不僅有FDA，還有國家環(huán)境保護(hù)局（EPA）、美國國家標(biāo)準(zhǔn)與技術(shù)研究院（NIST）等機(jī)構(gòu)，“正是在多個(gè)聯(lián)邦部門的合力推動下，才邁出了這關(guān)鍵一步”。
“動物實(shí)驗(yàn)的價(jià)值被高估了。”托馬斯·哈通認(rèn)為，在許多藥物研發(fā)環(huán)節(jié)，動物實(shí)驗(yàn)已不再是最佳選擇。FDA報(bào)告指出，超過90%在動物模型中表現(xiàn)出安全有效的藥物，最終未獲批準(zhǔn)用于人體。特別是在癌癥、阿爾茨海默病等常見疾病中，動物實(shí)驗(yàn)的預(yù)測成功率極低，一些在動物模型中被認(rèn)為安全的化合物，可能在人體試驗(yàn)中具有致命風(fēng)險(xiǎn)。
相較于化學(xué)藥物，動物實(shí)驗(yàn)在生物藥物研發(fā)中的局限性更大。FDA發(fā)布的公告中，就首先從單克隆抗體藥物的研發(fā)“開刀”。清華大學(xué)化學(xué)系長聘教授、國家卓越工程師學(xué)院院長梁瓊麟對《中國新聞周刊》介紹，人類與其他動物在基本生理結(jié)構(gòu)上存在顯著差異，這在藥物研發(fā)中始終是一個(gè)挑戰(zhàn)，特別是在單克隆抗體藥物研發(fā)中，遺傳基因的種屬差異更加明顯，動物實(shí)驗(yàn)往往難以獲得具有參考價(jià)值的結(jié)果。
李晨鐘認(rèn)為，取代動物實(shí)驗(yàn)的目標(biāo)還在于降低成本、提高篩選效率，并精準(zhǔn)評估藥物反應(yīng)。目前，藥物研發(fā)中的動物實(shí)驗(yàn)成本高昂，實(shí)驗(yàn)周期也很長。FDA提到，開發(fā)一種單克隆抗體藥物的成本為6.5億—7.5億美元，開發(fā)周期長達(dá)9年，過程中通常需要使用144只非人靈長類動物，每只成本高達(dá)5萬美元。和巨大花費(fèi)不匹配的是，和人體相關(guān)的問題通常只有在臨床試驗(yàn)或藥物獲批后才顯現(xiàn)。
替代動物實(shí)驗(yàn)的趨勢由來已久。自20世紀(jì)80年代起，F(xiàn)DA便基于“3R（替代、減少、優(yōu)化）原則”推動動物實(shí)驗(yàn)的替代方法。2017年，F(xiàn)DA發(fā)布《預(yù)測毒理學(xué)路線圖》，鼓勵(lì)使用計(jì)算機(jī)模型和體外方法，以減少對動物實(shí)驗(yàn)的依賴。
2022年9月，美國國會通過《FDA現(xiàn)代化法案2.0》，首次明確新藥研發(fā)可不再強(qiáng)制進(jìn)行動物實(shí)驗(yàn)，允許采用經(jīng)過驗(yàn)證的替代方法。然而，由于此后兩年內(nèi)FDA未出臺實(shí)施細(xì)則，2024年12月，美國國會又通過《FDA現(xiàn)代化法案3.0》，不過，該法案目前尚未完成立法程序。
用來做醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)的實(shí)驗(yàn)猴。圖/圖蟲創(chuàng)意
替代方法靠譜嗎？
FDA局長馬丁·馬卡里表示，替代方法不僅有助于降低研發(fā)成本和藥品價(jià)格，還能更快速、更可靠、更安全地提供治療方案，實(shí)現(xiàn)公共衛(wèi)生和倫理道德的雙贏。
FDA在公告中提到，替代方法包括人工智能預(yù)測模型、人體類器官及器官芯片等。類器官與器官芯片統(tǒng)稱為“微生理系統(tǒng)（MPS）”，可模擬人體器官功能，揭示在動物模型中常被忽視的毒性反應(yīng)。浙江大學(xué)遺傳學(xué)研究所研究員蔣明長期從事類器官模型構(gòu)建與藥物篩選工作。他對《中國新聞周刊》介紹，類器官是基于人類干細(xì)胞構(gòu)建的三維模型，能夠模擬特定器官及其協(xié)同作用過程。相比動物實(shí)驗(yàn)，類器官在結(jié)構(gòu)和功能上更貼近人體，尤其在腫瘤藥物開發(fā)中，可實(shí)現(xiàn)更精準(zhǔn)、個(gè)體化的研發(fā)路徑。
“MPS有望在早期篩選階段替代部分動物實(shí)驗(yàn)，快速篩選出候選藥物，大幅提升研發(fā)效率，但其構(gòu)建過程極為復(fù)雜?！崩畛跨娪盟麉⑴c的一項(xiàng)美國工程研究中心的項(xiàng)目舉例，為了構(gòu)建半個(gè)立方厘米大小的心肌模型，就要投入超過5000萬美元，研發(fā)周期長達(dá)十年?！白铍y的是實(shí)現(xiàn)功能性?！彼f，要替代動物實(shí)驗(yàn)，MPS不僅要還原器官結(jié)構(gòu)，更需具備代謝、免疫等復(fù)雜生理功能。
2022年8月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)一款賽諾菲的新藥進(jìn)入臨床試驗(yàn)，其中部分?jǐn)?shù)據(jù)是從器官芯片研究中獲得?！斑@是器官芯片研究領(lǐng)域的一大突破?！崩畛跨娊榻B，經(jīng)過近幾年的實(shí)驗(yàn)積累，越來越多數(shù)據(jù)表明，特定場景下，MPS獲得的數(shù)據(jù)不僅可與動物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)具備可比性，而且成本更低、效率更高，還能減小物種差異帶來的偏差。
但MPS仍有不少局限。哈通介紹道，MPS難以全面模擬人體復(fù)雜的系統(tǒng)，尤其是多器官之間的聯(lián)動本身就非常復(fù)雜，涉及免疫系統(tǒng)時(shí)，更難以通過單一模型來還原。此外，MPS的技術(shù)要求和操作流程缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，不同實(shí)驗(yàn)室之間難以互相驗(yàn)證結(jié)果。
FDA也鼓勵(lì)開發(fā)者利用基于AI的計(jì)算模型預(yù)測藥物效果。李晨鐘認(rèn)為，盡管計(jì)算模型在藥物研發(fā)中的精度不斷提高，但仍然只能作為輔助工具提供預(yù)測，藥物是否有效、安全以及藥效如何，仍需依賴后續(xù)實(shí)驗(yàn)。哈通也表示，計(jì)算機(jī)模擬工具嚴(yán)重依賴高質(zhì)量的數(shù)據(jù)集，而對于新靶點(diǎn)，這些數(shù)據(jù)集仍不完備。
FDA在公告中提到，其他替代方法還包括離體人類組織、高通量細(xì)胞篩選、人體志愿者的微劑量和成像研究等。為了推動替代方法的驗(yàn)證與推廣，F(xiàn)DA將與國立衛(wèi)生研究院（NIH）等聯(lián)邦機(jī)構(gòu)合作，并通過跨部門協(xié)調(diào)委員會對替代方法評估和驗(yàn)證。
“設(shè)定了明確時(shí)間表”
美國國家生物醫(yī)學(xué)研究協(xié)會4月10日發(fā)布聲明，認(rèn)為“目前在生物醫(yī)學(xué)研究和藥物開發(fā)中，尚無任何方法能完全取代動物模型”。FDA發(fā)布這一政策后，也有許多批評聲音指出，取消動物實(shí)驗(yàn)過于激進(jìn)，是在把人類當(dāng)小白鼠。如何確保替代方案的安全與可靠，正在成為替代動物實(shí)驗(yàn)中的焦點(diǎn)問題。
哈通認(rèn)為，安全地取代動物實(shí)驗(yàn)需要一個(gè)嚴(yán)格的驗(yàn)證過程，包括與已知的人體試驗(yàn)結(jié)果對比，并明確每種替代方法的適用場景。在過渡階段，藥物研發(fā)過程中仍需同時(shí)提交替代方法和動物實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)，以“確保在減少動物依賴的同時(shí)，維持甚至提高藥物的安全性”。
“與此前通過國會立法推動不同，此次是由FDA作為監(jiān)管機(jī)構(gòu)直接發(fā)布政策，并設(shè)定了明確時(shí)間表?！绷涵傳氡硎?。4月10日發(fā)布的路線圖中，F(xiàn)DA提出將以單克隆抗體藥物為試點(diǎn)，未來三年內(nèi)，把靈長類動物的毒理學(xué)試驗(yàn)周期從6個(gè)月縮短至3個(gè)月，并計(jì)劃在3—5年內(nèi)，將動物實(shí)驗(yàn)轉(zhuǎn)變?yōu)榕R床前評估中的“非常規(guī)手段”。
FDA在公告中提到，4月10日起，制藥企業(yè)在提交新藥申請時(shí)，除了可以使用替代方法的數(shù)據(jù)，還可以引用來自其他符合規(guī)定國家的用藥數(shù)據(jù)。同時(shí)，F(xiàn)DA將建立開放的數(shù)據(jù)庫，匯集和共享全球藥物研發(fā)與使用信息。為激勵(lì)企業(yè)使用上述新路徑，提交此類數(shù)據(jù)的公司可能獲得簡化的審查流程。
李晨鐘觀察到，目前，不少制藥公司對替代方法仍持觀望態(tài)度，傾向于待技術(shù)更成熟、監(jiān)管認(rèn)可更清晰后再進(jìn)入?！斑@是因?yàn)槟壳疤娲椒óa(chǎn)生的數(shù)據(jù)還不能通過審批，也沒有形成明確的產(chǎn)業(yè)回報(bào)?！彼f。
李晨鐘認(rèn)為，F(xiàn)DA的新政策將促使制藥公司與科研機(jī)構(gòu)更加積極地合作，一些大型藥企也會加快推進(jìn)替代方法。更為關(guān)鍵的是，該政策將推動替代方法的標(biāo)準(zhǔn)化建設(shè)，制定統(tǒng)一、可重復(fù)且獲得監(jiān)管認(rèn)可的使用規(guī)范。
在美國，眾多高校和企業(yè)都希望參與替代方法的標(biāo)準(zhǔn)制定。2017—2020年，李晨鐘曾擔(dān)任美國國家科學(xué)基金委生物傳感部門主任，他協(xié)同F(xiàn)DA、NIST與NIH等多個(gè)政府部門討論后，決定由高校聯(lián)合制藥公司組成多支隊(duì)伍，每支隊(duì)伍分別負(fù)責(zé)一種類器官和類器官芯片的標(biāo)準(zhǔn)制定。李晨鐘稱，“把蛋糕切給各個(gè)機(jī)構(gòu)后”，各方根據(jù)自身技術(shù)優(yōu)勢明確分工，既避免了重復(fù)競爭，也提升了整體研發(fā)效率。
FDA在路線圖中提出，未來將制定替代方法的使用指南，并通過對比替代方法的預(yù)測結(jié)果與臨床數(shù)據(jù)，不斷更新指南內(nèi)容。同時(shí)，藥物研發(fā)周期縮短了多少、動物實(shí)驗(yàn)減少了多少，也將成為衡量替代方法有效性的關(guān)鍵指標(biāo)。FDA計(jì)劃逐步減少動物實(shí)驗(yàn)，最終在適當(dāng)時(shí)機(jī)實(shí)現(xiàn)全面取代?！奥肪€圖不僅明確了替代方法的驗(yàn)證機(jī)制和關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，也保證了過渡期間的公開透明，出現(xiàn)問題能夠追溯責(zé)任?！惫ㄕf。
作者：孫厚銘
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